W ostatnich latach obserwuje się wzrost częstości przewlekłych chorób nerek. Coraz większą grupę stanowią pacjenci z niewydolnością nerek w podeszłym wieku. Wyniki badań wskazują na przydatność oznaczania cystatyny C zwłaszcza w wykrywaniu niewielkiego upośledzenia filtracji kłębuszkowej, szczególnie po transplantacji nerki, w trakcie chemioterapii czy w chorobach autoimmunologicznych. W tych przypadkach oznaczanie cystatyny C jest bardziej przydatne od stężenia kreatyniny. Cystatyna C jest markerem oceny funkcji nerek porównywalnym z kreatyniną, może pełnić istotną rolę w ocenie funkcji nerek u osób w podeszłym wieku.

Wstęp

Ocena funkcji nerek stanowi istotny element całościowej oceny pacjenta zarówno w leczeniu ambulatoryjnym, jak i podczas hospitalizacji. Wczesne rozpoznanie niewydolności nerek umożliwia podjęcie działań opóźniających narastanie objawów i wydłużających okres do ewentualnego leczenia nerkozastępczego. Należy również pamiętać o konieczności dostosowania dawkowania niektórych leków do stopnia zaawansowania niewydolności nerek. Eliminacja produktów przemiany materii należy do podstawowych funkcji nerek. Mocz ostateczny powstaje w wyniku złożonych procesów, z których najistotniejszymi są: filtracja kłębuszkowa (GFR, glomerular filtration rate), wchłanianie zwrotne i wydzielanie kanalikowe. W praktyce klinicznej funkcję nerek ocenia się na podstawie oznaczeń mocznika, kreatyniny (SCr) i klirensu kreatyniny (CCr). Jednak na podstawie tych oznaczeń wiarygodna ocena funkcji nerek nie zawsze jest możliwa. Zmniejszenie GFR do 50% nie powoduje istotnego wzrostu stężenia kreatyniny w osoczu, dlatego SCr nie jest czułym markerem niewielkich zmian GFR [1, 2]. Ponadto na popularne laboratoryjne metody oznaczania SCr może wpływać stężenie takich substancji, jak glukoza, kwas moczowy, białko czy leki (antybiotyki, glikozydy naparstnicy, niesteroidowe leki przeciwzapalne) [3]. Na SCr wpływają również: wiek, masa mięśniowa, płeć oraz dieta. Zmniejszająca się z wiekiem masa mięśniowa, a tym samym obniżające się stężenie kreatyniny, powoduje, że oznaczanie SCr jest szczególnie nieprzydatne w grupie starszych osób. Filtrację kłębuszkową powszechnie ocenia się za pomocą klirensu kreatyniny, która jednak ulega w pewnym stopniu wydzielaniu do światła cewek nerkowych, przez co obliczana w ten sposób wartość GFR jest zawyżona, zwłaszcza u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min). Należy również pamiętać o trudnościach, jakie wiążą się z wykonaniem wiarygodnej dobowej zbiórki moczu, szczególnie u starszych pacjentów. Filtrację kłębuszkową można również szacować, korzystając ze wzoru Cockcrofta-Gaulta lub rzadziej stosowanego kalkulatora GRF MDRD (The Modification of Diet in Renal Disease), w których uwzględnia się płeć, wiek, masę ciała i stężenie kreatyniny [4, 5]. Proces starzenia się jest związany z pogarszaniem się funkcji nerek, czyli spadkiem GFR o około 1 ml/min/ /1,73m2/rok, rozpoczynającym się już u osób powyżej 40 roku życia. Dynamika tych zmian jest bardzo różna, wykazano, że u 30% osób w starszym wieku nie dochodzi do typowego spadku GFR wraz ze starzeniem się organizmu [6]. Wydaje się zatem, że nie można traktować umiarkowanego obniżenia się GFR wyłącznie jako elementu fizjologii starzenia i warto monitorować ten spadek przy użyciu wystarczająco czułych parametrów. Prawidłowe stężenie kreatyniny u osoby w starszym wieku nie wyklucza istotnego zaburzenia funkcji nerek (obniżona GFR) [7]. Dokładna ocena funkcji nerek u osób w podeszłym wieku stanowi coraz poważniejszy problem ze względu na wzrost średniej długości życia i zwiększający się odsetek przewlekle chorych ludzi w starszym wieku. Efektem badań prowadzonych w kierunku odkrycia „idealnej” substancji endogennej pozwalającej ocenić GFR było wprowadzenie do diagnostyki laboratoryjnej oznaczenia cystatyny C (Cys-C) jako markera funkcji wydalniczej nerek. W niniejszym artykule autorzy przedstawiają diagnostyczne i rokownicze znaczenie oznaczania Cys-C u osób w podeszłym wieku.

 

Cystatyna C: nowy marker w niewydolności nerek

Cystatyna C jest białkiem z rodziny inhibitorów proteinaz cysteiny, składającym się ze 120 aminokwasów, stanowi produkt genu, który ulega ekspresji we wszystkich komórkach jądrzastych organizmu. Dzięki niskiej masie cząsteczkowej i wysokiemu punktowi izoelektrycznemu łatwo ulega przesączaniu kłębuszkowemu. W kanaliku proksymalnym jest wchłaniana a następnie katabolizowana, w związku z czym nie powraca do krążenia. Nie jest również wydzielana z moczem, dlatego nie można oznaczyć klirensu Cys-C, natomiast jej stężenie w osoczu koreluje ze stopniem wydolności nerek (GFR). Stężenie Cys-C nie zależy od masy mięśniowej, BMI czy płci, a wzrasta z wiekiem, co wykazano w kilku badaniach, między innymi wśród zdrowej populacji osób starszych [2, 5]. Zakres prawidłowych wartości dla Cys-C oznaczanej metodą immunonefelometryczną (N Latex Cystatin C test) wynosi 0,53–0,95 mg/l. Koszt jednego badania to około 40 PLN. Czułość tej metody w wykrywaniu niewydolności nerek (GFR) jest znacznie wyższa w porównaniu z oznaczaniem kreatyniny (94% vs. 81%, p < 0,001) przy porównywalnej swoistości (82% vs. 88%, p = 0,179). Przekonanie, że stężenie Cys-C w osoczu jest bardziej czułym wskaźnikiem GFR niż kreatynina, znajduje poparcie w opublikowanej metaanalizie [8]. Wydaje się również, że stężenie Cys-C koreluje ze spadkiem przesączania kłębuszkowego związanego z wiekiem. Jednak przydatności Cys-C jako markera funkcji nerek nie zbadano jeszcze w dużej populacji osób w starszym wieku [9, 10]. Cystatyna C była lepszym wskaźnikiem funkcji nerek niż kreatynina w badaniu O’Riordana przeprowadzonym w grupie 53 pacjentów (średnia wieku 79,6 ± ± 4,9 roku) bez chorób nowotworowych, układowych, zaawansowanej demencji. Przy zastosowaniu Cys-C zidentyfikowano prawie wszystkich (37 na 38) pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (< 60 ml/ /min/1,73 m2 — ocenioną na podstawie klirensu 51Cr-EDTA), podczas gdy za pomocą oznaczenia kreatyniny w osoczu rozpoznano jedynie połowę przypadków. Ocena klirensu kreatyniny umożliwiła identyfikację zaledwie 26 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. Trzy osoby w ogóle nie były w stanie przeprowadzić 24-godzinnej zbiórki moczu. Należy jednak zauważyć, że w opisywanym badaniu podobną czułość jak stężenie Cys-C wykazało oszacowanie GFR na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta [11]. Przewagę Cys-C nad kreatyniną w dokładności oceny GFR potwierdził również Flisem, porównując stężenie kreatyniny, Cys-C i GFR ocenionego na podstawie klirensu inuliny w grupach pacjentów młodszych i starszych. Wykazano istotną różnicę pomiędzy grupami w wartościach średnich klirensu inuliny, korelowało z nimi stężenie Cys-C [5]. Z kolei Van Den Noortgate i wsp. nie wykazali przewagi Cys-C nad oznaczaniem stężenia kreatyniny w surowicy w badaniu przeprowadzonych w grupie 48 starszych hospitalizowanych pacjentów (średnia wieku 84,4 ± 6,3 roku). Ocenę funkcji nerek wykonywano po tygodniu od przyjęcia do szpitala z powodu chorób internistycznych po ustabilizowaniu stanu ogólnego, z badania wykluczano pacjentów z chorobami nowotworowymi i demencją [12]. W innym badaniu przeprowadzonym w grupie 30 pacjentów (średnia wieku 75,4 ± 7,1 roku), wśród których byli chorzy z nadciśnieniem i cukrzycą, uzyskano wyniki wskazujące na niewielką przewagę Cys-C i wzoru Cockcrofta-Gaulta nad oznaczaniem klirensu kreatyniny, ogólnie jednak żaden z parametrów nie pozwalał na wystarczająco dokładną ocenę GFR [13].

Rozbieżność wyników można tłumaczyć różnicami w badanych populacjach: wiekiem, wyjściowym stanem funkcji nerek, a także różnicami w opracowaniu statystycznym danych. Tylko w niektórych badaniach otrzymane wyniki oceniające funkcję nerek standaryzowano pod względem powierzchni ciała pacjenta. W niektórych badaniach wykazywano znamienne różnice na korzyść Cys-C jedynie w przypadku chorych z wartościami GFR w zakresie normy (dolna granica), co wskazywałoby na przydatność Cys-C w wykrywaniu wczesnego okresu niewydolności nerek [14]. Brak zgodności w doniesieniach dotyczących jej przydatności można tłumaczyć wpływem wielu niepoznanych dotychczas czynników, także u osób w starszym wieku. Istnieją na przykład dane wskazujące na fakt, że przydatność Cys-C do oceny uszkodzenia nerek w przebiegu chemioterapii nie jest jednoznaczna i wymaga dalszych badań [15, 16]. Nie jest do końca jasne, czy podwyższenie jej stężenia wiąże się z samą progresją choroby podstawowej, czy odzwierciedla rzeczywisty spadek GFR. Sugeruje się, że u pacjentów po przeszczepie nerki, oceniając filtrację kłębuszkową za pomocą Cys-C, można najprawdopodobniej zaniżyć rzeczywiste stężenie GFR. Z drugiej strony można nie tylko wykryć wcześniej uszkodzenie nerek, ale także wcześniej wykazać podjęcie przez nerkę prawidłowej funkcji. W innych badaniach wykazano natomiast, że istnieje istotna różnica w ocenie GFR za pomocą kreatyniny a stężeniem Cys-C u pacjentów z nieleczonymi chorobami tarczycy [17]. Choroby układu sercowo-naczyniowego stanowią jedną z głównych przyczyn zgonów u pacjentów z niewydolnością nerek. W piśmiennictwie pojawia się coraz więcej danych wskazujących na fakt, iż nawet nieznaczne upośledzenie funkcji nerek wpływa negatywnie na rokowanie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego. U osób z niewydolnością nerek oprócz klasycznych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca częściej występują nadciśnienie tętnicze, zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej oraz inne czynniki ryzyka, jak na przykład hiperhomocysteinemia, dysfunkcja śródbłonka czy też odczyn zapalny (wzrost białka C reaktywnego [CRP, C reactive protein], fibrynogenu, IL-6). Zaburzenia metaboliczne spowodowane niewydolnością nerek prowadzą do przyspieszonego rozwoju miażdżycy. W ciągu ostatnich lat ukazało się wiele doniesień wskazujących, że niewydolność nerek ma negatywne znaczenie rokownicze u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym [18, 19]. Stwierdzono zależność pomiędzy wartością GFR a ryzykiem zgonu, zdarzeń sercowo–naczyniowych i hospitalizacji; wzrost ryzyka był widoczny przy GFR < 60 ml/min/1,73 m2 i w znaczący sposób wzrastał przy GFR < 45 ml/min/1,73 m2 [19]. Wykazano, że oznaczenie Cys-C jest lepszym niż Scr czynnikiem rokowniczym w odniesieniu do śmiertelności u pacjentów z zawałem serca bez uniesienia odcinka ST [20]. W badaniu tym średnia wieku pacjentów z podwyższonym stężeniem Cys-C wynosiła 78 lat. Podobne wyniki uzyskano w grupie 1033 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (59 ± 7,9 roku), w której 56,7% stanowiły osoby w wieku 60–70 lat [21]. W badaniach prowadzonych wśród chorych z niewydolnością serca (HF, heart failure) stwierdzono, że towarzysząca niewydolność nerek jest złym czynnikiem prognostycznym. Upośledzenie czynności nerek jest wskaźnikiem stopnia HF i przyczynia się do jej progresji. Podwyższone stężenie Cys-C jest niezależnym czynnikiem ryzyka zwiększonej śmiertelności u osób w podeszłym wieku z HF [22]. Stężenie Cys-C może się stać dodatkowym markerem uszkodzenia narządowego w przebiegu pierwotnego nadciśnienia tętniczego. Mikroalbuminuria należy do pierwszych objawów uszkodzenia nerek spowodowanych nadciśnieniem tętniczym, współistnieje ze zmianami trukturalnymi w układzie sercowo-naczyniwym, retinopatią, przerostem lewej komory serca. Stwierdzono dodatnią korelację pomiędzy Cys-C a mikroalbuminurią oraz wskaźnikiem masy lewej komory serca [23]. Być może Cys-C stanie się markerem zaawansowania zmian strukturalnych w nerkach i układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym.

Podsumowanie

Podsumowując, należy podkreślić, że cystatyna C jest równie dobrym markerem oceny funkcji nerek u osób starszych jak kreatynina w surowicy krwi. W większości badań wykazywano silną korelację stężenia Cys-C z kreatyniną i klirensem endogennych substancji, zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z niewydolnością nerek. Jest ona szczególnie przydatna w wypadku konieczności szybkiego wykrycia niewielkich zmian w GFR, zwłaszcza u osób po transplantacji nerki, w trakcie chemioterapii czy z chorobami autoimmunologicznymi. W tych przypadkach oznaczanie Cys-C może być bardziej przydatne od oznaczania stężenia kreatyniny [11]. Cystatyna C może się okazać nie tylko wskaźnikiem samej funkcji nerek, ale też markerem ryzyka w chorobach układu sercowo-naczyniowego.

 

Gerontologia Polska, Joanna Sulicka, Paweł Franczuk, Krzysztof Rewiuk; Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie; tom 13, nr 2, 84–87; ISSN 1425–4956

Sprawdź w sklepie profesjonalne urządzenia medyczne:

Profesjonalny analizator POCT immunochromatograficzny do oznaczenia Cystatyny C

Analizator POCT immunofluorescencyjny do oznaczenia markera Cystatyny C

PIŚMIENNICTWO

  1. Perrone R.D., Madias N.E., Levey A.S.: Serum creatinine as an index of renal function: new insights into old concepts. Clin. Chem. 1992; 38: 1933–1953.
  2. Finney H., Bates C.J., Price C.P.: Plasma cystatin C determinations in healthy elderly population. Arch. Gerontol. Geriatr. 1999; 29: 75–94.
  3. Rowe J.W.: Zmiany w nerkach i zaburzenia ich czynności. W: Abrams W.B., Beers M.H., Berkow R. (red.) MSD Podręcznik Geriatrii. Urban & Partner, Wrocław 1999; 837–840.
  4. Spencer K.: Analytical reviews in clinical biochemistry: the estimation of creatinine. Ann. Clin. Biochem. 1986; 23: 1–25.
  5. Fliser D., Ritz E.: Serum cystatin C concentrations as a marker of renal dysfunction in the elderly. Am. J. Kidney Dis. 2001; 1: 79–83.
  6. Lindeman R.D., Tobin J., Shock N.W.: Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age. J. Am. Geriatr. Soc. 1985; 33: 278–285.
  7. Duncun L., Haethcote J., Djurdjew O., Levin A.: Screening for renal disease using serum creatinine; who are we missing? Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16: 1042–1046.
  8. Dharnidharka V.R., Kwon C., Stevens G.: Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am. J. Kidney. Dis. 2002; 40: 221–226.
  9. Coll E., Botey A., Alvarez L. i wsp.: Serum cystatin C as a new marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and as a maker for early renal impairment. Am. J. Kidney Dis. 2000; 36: 29–34.
  10. Hojs R., Beve S., Antoline B., Gorenjak M., Puklavec L.: Serum cystatin c as an endogenous marker of renal function in the elderly. Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 2004; 24 (2–3): 49–54.
  11. O’Riordan S.E., Webb M.C., Stowe H.J. i wsp.: Cystatin C improves detection of mild renal dysfunction in older patients. Ann. Clin. Biochem. 2003; 40: 648–655.
  12. Van Den Noortgate N.J., Janssens W.H., Delanghe J.R., Afschrift M.B., Lameire N.H.: Serum Cystatin C concentration compered with other markers of glomerular filtration rate in the old old. J. Am. Geriatr. Soc. 2002; 50: 1278–1282.
  13. Burkhardt H., Bojarsky G., Gretz N., Gladisch R.: Creatinine clearance, Cockcroft-Gault formula and cystatin C: estimation of true glomerular filtration rate in the elderly. Gerontology 2002; 48: 140–146.
  14. Coll E., Botey A., Alvarez L. i wsp.: Serum cystatin C as a new marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and as a marker for erly renal impairment. Am. J. Kidney Dis. 2000; 1: 29–34.
  15. Newman D.: More on cystatin C. Clin. Chem. 1999; 54: 2556–2557.
  16. Bokenkamp A., Domanetzki M., Zinck R., Schumann G., Byrd D., Brodehl J.: Cystatin C serum concentrations underestimate glomerular filtration rate in renal transplant patients. Clin. Chem. 1999; 45: 1866–1868.
  17. Jayagopal V., Keevil B.G., Atkin S.L., Jennings P.E., Kilpatric E.S.: Paradoxical changes in cystatin C and serum creatinine in patients with hypo- and hyperthyroidism. Clin. Chem. 2003; 49: 680–681.
  18. Weiner D.E., Tighiouart H., Amin M.G. i wsp.: Chronic kidney disease as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality: a pooled analisis of community based studies. J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 1307–1315.
  19. Go A.S., Chertow G.M., Fan D., McCulloch C.E., Hsu C.Y.: Chronic kidney disease and the risk of cardiovascular events and hospitalisation. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1296–1305.
  20. 20. Jernberg T., Lindahl B., James S., Larsson A., Hansson L.O., Wallentin L.: Cystatin C. A novel predictor of outcome in suspected or confirmed Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome. Circulation. 2004; 110: 2342–2348.
  21. Koenig W., Twardella D., Brenner H., Rothenbacher D.: Plasma concentrations of cystatin C in patients with coronary heart disease and risk for secondary cardiovascular events: more than simply a marker of glomerular filtration rate. Clin. Chem. 2005; 51: 321–327.
  22. Shlipak M.G., Sarnak M.J., Katz R. i wsp.: Cystatin C and mortality in elderly persons with heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45: 268–271.
  23. Watanabe S., Okura T., Liu J. i wsp.: Serum Cystatin C level is a marker of end-organ damage in patients with essential hypertension. Hypertens. Res. 2003; 26: 895–899.