U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca podwyższone wartości stężeń BNP korelują zarówno z wyższą śmiertelnością całkowitą, jak i śmiertelnością z przyczyn naczyniowo-sercowych, niezależnie od wieku, klasy wydolności krążenia wg NYHA, przebytego zawału serca, frakcji wyrzutowej lewej komory. Rekombinowana forma ludzkiego BNP (nesiritid) znajduje zastosowanie w leczeniu pacjentów ze zdekompensowaną niewydolnością serca. Artykuł podsumowuje aktualną wiedzę na temat roli BNP w diagnostyce, ocenie ryzyka i leczeniu pacjentów z niewydolnością serca.

Dr Marcin Grabowski  1, 2,  dr Arkadiusz Pietrasik 1, dr n. med. Krzysztof J. Filipiak 1, 3 ,
1 I Katedra i Klinika Kardiologii AM w Warszawie, kierownik: prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski
2 Zakład Informatyki Medycznej AM w Warszawie, kierownik: prof. dr hab. n. inż. Robert Rudowski
3 Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej AM w Warszawie, kierownik: prof. dr hab. n. med. Andrzej Członkowski

Słowa kluczowe: czynnik natriuretyczny typu B, niewydolność serca
Key words: B-type natriuretic peptide, heart failure

B-type natriuretic peptide in the diagnosis and treatment of heart failure

Abstract
B-type natriuretic peptide (BNP) is 32-aminoacid cardiac neurohormone synthesized in response to ventricular overload. As a cardiac marker BNP has proven diagnostic ability in heart failure. In patients with chronic heart failure, higher concentrations of BNP are associated with higher cardiovascular and all-cause mortality, regardless of age, NYHA class, previous myocardial infarction history, left ventricular ejection fraction. Nesiritide is a recombinant human BNP used in treatment of heart failure. This article summarizes the current knowledge on BNP concentration ability in detection of left ventricular dysfunction, diagnosis, risk stratification and management of heart failure.

Mechanizm wydzielania czynników natriuretycznych
Funkcja serca jako narządu endokrynnego była przedmiotem badań już w latach 50-tych ubiegłego wieku (1). Pierwszym zidentyfikowanym neurohormonem sercowym z grupy peptydów natriuretycznych, był czynnik natriuretyczny typu A, który ze względu na fakt gromadzenia w prawym przedsionku i uwalniania w odpowiedzi na lokalny wzrost ciśnienia, nazwany został przedsionkowym czynnikiem natriuretycznym (ang. atrial natriuretic peptide, ANP). Czynnik natriuretyczny typu B po raz pierwszy wyizolowano z mózgu świni i nazwano mózgowym czynnikiem natriuretycznym (ang. brain natriuretic peptide, BNP), jednak nazwa ta nie odpowiada współczesnej wiedzy patofizjologicznej. BNP jest neurohormonem syntetyzowanym w miokardium komór serca i uwalnianym do krążenia głównie w odpowiedzi na rozciągnięcie miocytów.

Ostatnim odkrytym peptydem z rodziny czynników natriuretycznych jest czynnik natriuretyczny typu C (ang. C-type natriuretic peptide, CNP), którego rola głównie związana jest z funkcją naczyń krwionośnych (uwalniany jest przez komórki śródbłonka) oraz ośrodkowego układu nerwowego (1, 2).

BNP uwalniany jest z miocytów w postaci 76-aminokwasowego N-końcowego fragmentu BNP (N-terminal BNP) i 32-aminokwasowej formy aktywnej hormonu. W przeciwieństwie do ANP, wzrost ekspresji genu dla BNP, w przypadku zaistnienia odpowiedniego bodźca, może odbywać się bardzo szybko. Oprócz wzrostu napięcia jam serca, na syntezę czynników natriuretycznych mają istotny wpływ następujące czynniki: tachykardia, glikortykoidy, hormony tarczycy, endotelina 1, angiotensyna II.

Podstawowym efektem działania czynników natriuretycznych, a w szczególności ANP i BNP, jest natriureza i diureza wywoływana wzrostem filtracji kłębuszkowej, zahamowaniem reabsorbcji sodu oraz rozszerzenie naczyń krwionośnych osiągane poprzez zwiotczenie mięśniówki gładkiej naczyń, co w konsekwencji prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego oraz spadku obciążenia komór. Oprócz opisanej powyższej funkcji, peptydy natriuretyczne dodatkowo wykazują działanie inhibicyjne w stosunku do układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz układu sympatycznego. Istnieją również dowody na efekt antyproliferacyjny i hamowanie procesów włóknienia w sercu i naczyniach krwionośnych.

Aktywność biologiczna peptydów natriuretycznych jest wynikiem aktywacji receptorów peptydów natriuretycznych (Natriuretic Peptide Receptor – NPR) związanych z cyklicznym GMP. Do tej pory odkryto trzy podtypy receptorów dla czynników natriuretycznych: NPR-A, NPR-B i NPR-C (1, 2). Receptorem o największej swoistości dla peptydów natriuretycznych jest NPR-A. Z kolei NPR-C przypisuje się funkcje związane z deaktywacją i usuwaniem czynników natriuretycznych. W procesie degradacji peptydów natriuretycznych bierze udział obojętna endopeptydaza, zaangażowana także w rozkład angiotensyny II, bradykininy i endoteliny. Syntezę, uwalnianie i mechanizm działania trzech typów czynników natriuretycznych przedstawiono na rycinie 1 i 2.

Czynniki natriuretyczne w diagnostyce niewydolnoŚci serca
Aktualne standardy zarówno Amerykańskich, jak i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące diagnostyki i leczenia niewydolności serca opublikowane w 2001 roku, wskazują na BNP jako istotny parametr diagnostyczny (3, 4). Algorytm rozpoznawania niewydolności serca z uwzględnieniem peptydów natriuretycznych według zaleceń Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego przedstawiono na rycinie 3 (4).

W sposób szczególny podkreślana jest wysoka negatywna wartość diagnostyczna BNP. Oznacza to, że stwierdzenie prawidłowych wartości BNP z dużym prawdopodobieństwem wyklucza niewydolność serca.
Z kolei podwyższone wartości stężeń BNP obecne u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, korelują ze stopniem zaawansowania dysfunkcji lewej komory, a tym samym ze stadium nasilenia objawów niewydolności serca (5, 6). Wartości BNP u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca mogą od kilku do kilkudziesięciu razy przekraczać górną granicę normy oznaczenia, wykazując silną korelację z nasileniem objawów, jak również z inwazyjnymi parametrami hemodynamicznymi (7,  8, 9).

W literaturze można znaleźć wiele dowodów wskazujących na silną wartość diagnostyczną BNP w różnicowaniu przyczyn sercowej oraz pozasercowej duszności (10,11,12). Jedną z największych obserwacji było prospektywne, wieloośrodkowe badanie Breathing Not Properly Study. Badaną populację stanowiło łącznie 1586 pacjentów, którzy zgłosili się do izby przyjęć z powodu nagłej duszności. W badaniu tym najwyższe wartości stężeń BNP obserwowano u pacjentów, u których objawy spowodowane były nasileniem niewydolności serca, niższe zaś u pacjentów z dotychczasowym wywiadem zastoinowej niewydolności serca, u których objawy spowodowane były przyczyną pozasercową. Najniższe wartości wyjściowego BNP stwierdzano u pacjentów bez niewydolności serca, z dusznością o charakterze pozasercowym (10). Należy zaznaczyć, że zastosowanie pomiaru BNP znacznie przewyższało trafność postawionego rozpoznania w porównaniu z oceną dokonaną przez lekarzy praktyków na podstawie badania stanu klinicznego (81,5% precyzja rozpoznania vs. 74% precyzji w przypadku badania stanu klinicznego, p<0,0001) (10). Średnie stężenia BNP w grupach pacjentów w zależności od przyczyny nagłej duszności i uprzedniego wywiadu dysfunkcji lewej komory oraz w zależności od klasy wg NYHA przedstawiono na  rycinie 4 i 5.

Znaczenie rokownicze stężenia BNP
W większości prowadzonych badań wykazano silną korelację pomiędzy śmiertelnością a wyjściową wartością stężenia BNP. Zależność tą obserwowano w odmiennych pod względem zaawansowania niewydolności serca grupach pacjentów. Podwyższona wartość BNP była związana zarówno ze wzrostem całkowitej śmiertelności, jak i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ponadto BNP okazał się czynnikiem prognostycznym niezależnym od wieku, klasy NYHA, przebytego zawału serca oraz frakcji wyrzutowej lewej komory.

Dowody na istnienie zależności pomiędzy stężeniem wyjściowym neurohormonu a śmiertelnością istnieją zarówno dla ANP, jak i BNP. Wiadomo jednak, że stężenie BNP ma znacznie większą siłę prognostyczną w porównaniu do ANP. W badaniu Australia-New Zeland Carvedilol Heart Failure Trial, w grupie 415 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca w klasie NYHA II lub III, korzyść z leczenia karwedilolem w postaci redukcji śmiertelności i hospitalizacji z powodu niewydolności serca osiągali pacjenci, z podwyższonymi wartościami BNP przed rozpoczęciem leczenia (13). Przeciwnie, nie zaobserwowano obniżenia wartości ANP w porównaniu do wartości wyjściowych, w populacji 6794 pacjentów, w historycznym już badaniu SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction), w grupie chorych leczonych enalaprilem (14).

U pacjentów z przewlekłą objawową dysfunkcją lewej komory obserwowano istotnie większą śmiertelność w grupie pacjentów z wyjściowymi stężeniami BNP powyżej mediany (>73 pg/ml) (15). Podobną zależność obserwowano w stosunku do zwiększonego ryzyka nagłego zgonu sercowego, czy ponownych hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca (16, 17). Stwierdzenie podwyższonych wartości BNP u pacjentów diagnozowanych z powodu nagłej duszności, nie tylko zwiększa prawdopodobieństwo etiologii sercowej dolegliwości, ale także wskazuje pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowych jak zgon czy hospitalizacja z powodu niewydolności serca w obserwacji odległej (18).

Jedną z największych analiz dotyczących  oceny wartości prognostycznej stężeń BNP było badanie Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial), w którym oceniano skuteczność leczenia walsartanem u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością serca (19). Łącznie wykonano pomiar BNP u ponad 4300 pacjentów. Śmiertelność istotnie wzrastała w poszczególnych kwartylach wartości BNP, osiągając czterokrotnie większe ryzyko zgonu u pacjentów w najwyższym kwartylu stężeń w porównaniu do pierwszego kwartyla.

W badaniu REDHOT (Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial) trzymiesięczną obserwacją objęto 464 chorych zgłaszających się do izby przyjęć z powodu duszności o etiologii pierwotnie zakwalifikowanej jako sercowej (20). U każdego z pacjentów dokonywano pomiaru BNP, jednak o wyniku nie informowano lekarza. Według opinii lekarzy 90% badanych pacjentów wymagało hospitalizacji.

Po dokonaniu analizy zgromadzonych danych okazało się, że w grupie chorych hospitalizowanych, 11% pacjentów miało wyjściową wartość stężenia BNP poniżej 200 pg/ml. Jak wynika z wcześniejszych doniesień chorych z wyjściowymi wartościami stężeń BNP poniżej 200 pg/ml cechuje względnie niskie ryzyko zgonu z przyczyn sercowych, podczas gdy większość zdarzeń sercowo-naczyniowych występuje u osób z BNP powyżej 400 pg/ml.

Całkowita śmiertelność oszacowana w trzymiesięcznej obserwacji, w sposób istotny różniła się pomiędzy grupą chorych z wartościami stężeń BNP poniżej 200 pg/ml i BNP powyżej 200 pg/ml (odpowiednio 2% vs. 9%). Natomiast w grupie chorych niewymagających, zdaniem lekarza, hospitalizacji zaobserwowano, że tylko 20% pacjentów miało wartość stężeń BNP poniżej 400 pg/ml. Śmiertelność 90-dniowa w grupie chorych z wartościami BNP powyżej 400 pg/ml wynosiła 9%, podczas gdy nie odnotowano żadnego zgonu wśród pacjentów z BNP poniżej 400 pg/ml.

Wstępne kalkulacje farmakoekonomiczne przeprowadzone w oparciu o powyższe doniesienia wskazują, iż dokonanie pomiaru BNP w warunkach izby przyjęć, redukuje koszty terapii wewnątrzszpitalnej chorych z niewydolnością serca o blisko 11%, co w warunkach amerykańskich generuje oszczędności rzędu 510 milionów dolarów (przy rocznych kosztach leczenia niewydolności serca sięgających rzędu 4,5 biliona dolarów).
Reasumując, co raz częściej nasuwa się sugestia co do istnienia nie tylko przesłanek medycznych, ale i ekonomicznych do częstszego oznaczania BNP u pacjentów z niewydolnością serca. BNP może stanowić kosztowo efektywną metodę badań przesiewowych pacjentów z dysfunkcją lewej komory, konkurencyjną do innych testów diagnostycznych (23).

Czynniki wpływające na wartość stężeń BNP
U pacjentów ze zdekompensowaną niewydolnością serca agresywne leczenie diuretykami, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistami receptora dla angiotensyny II, czy spironolaktonem prowadzi do istotnego zmniejszenia wartości BNP (21, 22, 23).

W cytowanym już uprzednio badaniu Val-HeFT, pomiaru BNP dokonywano na początku rekrutacji, a także po 4, 12 i 24 miesiącach w trakcie leczenia walsartanem lub placebo. W odległej obserwacji najlepiej rokowali pacjenci z najwyższym spadkiem stężenia BNP w porównaniu do wartości wyjściowej. Natomiast największą śmiertelność obserwowano w grupie pacjentów z najwyższym przyrostem tego stężenia. Podobnie w badaniu RALES (Randomized ALdactone Evaluation Study) zmniejszenie śmiertelności w grupie leczonej spironolaktonem korelowało ze spadkiem stężenia BNP w relacji do wartości wyjściowych (23).

Pewne wątpliwości budzi brak ewidentnego spadku stężenia BNP w trakcie skutecznej terapii beta-adrenolitykami. W badaniu RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction) włączenie do terapii metoprololu, w porównaniu do grupy placebo, powodowało wzrost stężenia BNP pomimo równoczesnej redukcji śmiertelności (24).

Być może uzasadnione są sugestie konieczności wyboru formy BNP oznaczanej w osoczu w zależności od tego czy oceniamy aktualne ryzyko czy monitorujemy leczenie. N-końcowy BNP, jako forma bardziej stabilna, o dłuższym czasie półtrwania, może być skuteczniejsza w ocenie rokowniczej, natomiast zmiany stężenia aktywnego biologicznie fragmentu BNP, o znacznie krótszym czasie półtrwania, do poprawy stanu klinicznego w trakcie terapii (25).

Ograniczenia oznaczenia BNP w niewydolności serca
Interpretując wyniki oznaczeń BNP u pacjentów z objawami sugerującymi zaostrzenie niewydolności serca należy pamiętać o pewnych ograniczeniach tej metody. Po pierwsze wysokie wartości BNP, charakterystyczne dla zdekompensowanej niewydolności serca, nie wykluczają współistnienia innych chorób. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, poddanych leczeniu należy porównywać wartości wyjściowe z wynikami uzyskiwanymi w dalszej obserwacji. Wreszcie istnieją inne, oprócz niewydolności serca, stany kardiologiczne które powodują podwyższenie poziomu BNP, niezależnie od dysfunkcji lewej komory. Warto wymienić w tym miejscu: ostre zespoły wieńcowe, dysfunkcję rozkurczową lewej komory (stenoza aortalna, kardiomiopatia przerostowa i restrykcyjna) czy dysfunkcję prawej komory (pierwotne nadciśnienie płucne, serce płucne, zatorowość płucna, wrodzone wady serca, arytmogenna dysplazja prawej komory).

Istnieją również przesłanki wskazujące, że czynniki takie jak wiek i płeć, mogą mieć wpływ na stężenie BNP w osoczu, dlatego też wartości referencyjne oraz interpretacja wyników BNP powinna uwzględniać te podstawowe dane demograficzne (26).

Metody oznaczeń BNP typu point-of-care
Dostępność oznaczeń BNP znacznie wzrosła w momencie pojawienia się na rynku, tzw. szybkich testów diagnostycznych (ang. point-of-care testing, POCT). Największą zaletą takich testów jest szybkość uzyskania wyniku (kilka minut w porównaniu do 30 – 40 min. w przypadku oznaczeń laboratoryjnych) oraz łatwość wykonania (często nie wymagają one żadnej aparatury, a jedynie prostych czytników). Oznaczenia mogą być przeprowadzane bezpośrednio Ńprzy łóżku choregoÓ, w izbach przyjęć, oddziałach ratunkowych, oddziałach diagnostyki duszności i bólu w klatce piersiowej, czy w oddziałach intensywnej opieki kardiologicznej. Zarówno dla szybkich testów przyłóżkowych, jak i tradycyjnych metod laboratoryjnych zaleca się, aby przed pobraniem krwi na oznaczenie BNP pacjent przebywał w spoczynku, w pozycji leżącej, przez co najmniej 20-30 minut.

Analizy porównujące różne dostępne metody oznaczeń BNP potwierdziły dużą wiarygodność wartości BNP uzyskiwanych przy użyciu testów typu point-of-care i ich zdolność diagnostyczną w diagnostyce niewydolności serca (27, 28). Nie bez znaczenia pozostaje istotna redukcja bezpośrednich kosztów oznaczeń przy zastosowaniu testów POCT, wynikająca z minimalizacji kosztów eksploatacji laboratorium, a w tym personelu analitycznego.

Peptydy natriuretyczne w terapii niewydolności serca
Korzystny efekt wazodylatacyjny, natriuretyczny i diuretyczny jaki wywołuje BNP, budzi nadzieje na potencjalne możliwości zastosowania go w leczeniu niewydolności serca (29). Kolejne badania 1 i 2 fazy wykazywały, że dożylnie stosowany rekombinowany ludzki BNP (nesiritid) u pacjentów ze zdekompensowaną niewydolnością serca, powodował korzystny efekt hemodynamiczny w postaci wzrostu rzutu serca, zmniejszenia średniego ciśnienia zaklinowania i ciśnienia w tętnicach płucnych, poprawę indeksu sercowego i przepływu nerkowego, bez towarzyszącego niekorzystnego efektu przyśpieszenia czynności serca czy wystąpienia innych zaburzeń rytmu (30, 31). W randomizowanym badaniu kontrolowanym grupą placebo przeprowadzonym wśród 121 pacjentów, 6-godzinny wlew z nesiritidu obok korzystnego efektu hemodynamicznego i poprawy objawów klinicznych, powodował również niekorzystną hipotonię (32). W badaniu VMAC (Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure), 489 pacjentów ze zdekompensowaną niewydolnością serca, zostało zrandomizowanych do leczenia nesiritidem, dożylnymi azotanami lub placebo. Nesiritid w znacznie większym stopniu niż azotany i placebo zmniejszał wartości ciśnienia zaklinowania mierzonego po 3 i 24 godzinach od podania leku oraz istotnie redukował objawy duszności. Ponieważ zastosowana dawka nesiritidu była niższa w porównaniu do wcześniej omawianego badania, objawowa hipotonia występowała znacznie rzadziej, równie często w grupie nesiritidu, jak i azotanów. Istnieją również próby podskórnego stosowania BNP u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Jak na razie nie tylko niewystarczająca ilość dowodów w postaci wieloośrodkowych, randomizowanych badań klinicznych, ale również względy ekonomiczne, przemawiają za stosowaniem w zaostrzeniu niewydolności serca znacznie tańszych leków.

Równocześnie z nesiritidem, toczą się badania nad inhibitorami endopeptydazy rozkładającej m.in. peptydy natriuretyczne. Najlepiej poznanym przedstawicielem tej grupy jest omapatrilat. Badania 1 i 2 fazy z tym lekiem wskazywały wyjątkową skuteczność, w porównaniu z innymi lekami hipotensyjnymi, w obniżaniu ciśnienia tętniczego (33). Entuzjazm ze stosowania omapatrilatu został jednak ostudzony po wynikach badania OCTAVE (Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril), w którym 25 000 pacjentów z nadciśnieniem randomizowano do omapatrilatu lub enalaprilu. Omapatrilat był skuteczniejszy od enalaprilu w redukcji ciśnienia tętniczego, jednak ze względu na jego równoczesny wpływ na zwiększenie stężenia bradykininy, która jest degradowana przez blokowaną endopeptydazę, powodował nieco częściej obrzęk naczyniowy, zwłaszcza w populacji rasy czarnej (34).

Podsumowanie
Istnieje wystarczająca ilość dowodów na to, aby uznać BNP za niewątpliwie jedno z głównych narzędzi diagnostycznych i stratyfikujących ryzyko pacjentów z niewydolnością serca. Równocześnie pojawiają się prace potwierdzające wartość rokowniczą BNP oznaczanego w pierwszych dobach ostrego zespołu wieńcowego, jak i po zawale serca. Korzystny pod względem zastosowania w praktyce klinicznej jest fakt zwiększającej się dostępności i malejących kosztów oznaczeń BNP. Szczególnie atrakcyjne wydają się być, szybkie przyłóżkowe testy (testy typu POCT), które obok triady markerów martwicy mięśnia sercowego: troponiny, masy izoformy MB kinazy kreatyninowej i mioglobiny, powinny stać się rutynowym badaniem wykonywanym w warunkach izby przyjęć w diagnostyce bólów w klatce piersiowej i ostrej duszności. Pomimo obiecujących doniesień dalszych badań i obserwacji klinicznych oraz analiz farmakoekonomicznych wymaga kwestia zastosowania analogów czynników natriuretycznych w leczeniu niewydolności serca.

Informacja dodatkowa*
Rekomendacja Analizatora Alere HeartCheck do badania BNP**

Piśmiennictwo:
1. Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003, 361:1-7.
2. Braunwald E, Zipes D, Libby P (ed.) Heart Disease. A textbook of cardiovascular medicine. WB Saunders Company, 6th Edition, Philadelphia 2001, 503-533.
3. Hunt SA, Baker DW, Chin MH, i wsp. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). 2001. American College of Cardiology Web site. Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/failure/hf_index.htm
4. Remme WJ for ESC Task Force on Heart Failure. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001, 22: 1527-1560.
5. Omland T, Aakvaag A, Vik-Mo H. Plasma cardiac natriuretic peptide determination as a screening test for the detection of patients with mild left ventricular impairment. Heart 1996, 76: 232-237.
6. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H i wsp. Localization and mechanism secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation 1994, 90: 195-203.
7. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM i wsp. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002, 347: 161-167.
8. Kazanegra R, Cheng V, Garcia A, i wsp. A rapid test for B-type natriuretic peptide correlates with falling wedge pressures in patients treated for decompensated heart failure: a pilot study. J Card Fail 2001, 7: 21-29.
9. Richards AM, Crozier IG, Yandle TG i wsp. Brain natriuretic factor: regional plasma concentrations and correlations with haemodynamic state in cardiac disease. Br Heart J 1993, 69: 414-417.
10. McCullough PA, Nowak RM, McCord J i wsp. B-Type Natriuretic Peptide and Clinical Judgment in Emergency Diagnosis of Heart Failure Analysis From Breathing Not Properly (BNP) Multinational Study. Circulation 2002, 106: 416-422.
11. Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R i wsp. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting. J Am Coll Cardiol 2001, 37: 379-385
12. Davis M, Espiner E, Richards G i wsp. Plasma brain natriuretic peptide in assessment of acute dyspnoea. Lancet 1994, 343: 440-444
13. Richards AM, Doughty R, Nicholls MG i wsp. Neurohumoral prediction of benefit from carvedilol in ischemic left ventricular dysfunction. Australia-New Zealand Heart Failure Group. Circulation. 1999, 99: 786-792
14. Benedict CR, Francis GS, Shelton B i wsp. Effect of long-term enalapril therapy on neurohormones in patients with left ventricular dysfunction. Am J Cardiol. 1995, 75: 1151-1157.
15. Tsutamoto T, Wada A, Maeda L i wsp. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: Prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction. Circulation  1997, 96: 509-514.
16. Isnard R, Pousset F, Trochu J i wsp. Prognostic value of neurohormonal activation and cardiopulmonary exercise testing in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 2000, 86: 417-421.
17. Berger R, Huelsman M, Strecker K i wsp. B-type natriuretic peptide predicts sudden death in patients with chronic heart failure. Circulation 2002, 105: 2392-2397.
18. Harrison A, Morrison LK, Krishnaswamy P i wsp. B-type natriuretic peptide predicts future cardiac events in patients presenting to the emergency department with dyspnea. Ann Emerg Med 2002, 39: 131-138.
19. Anand IS, Fisher LD, Chiang Y-T i wsp. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in Val-HeFT. Circulation. 2003, 107: 1278-1283.
20. Maisel AS. Primary results of the Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT): A multicenter trial examining BNP levels, emergency physician decision-making and outcomes in patients presenting with shortness of breath. Late Breaking and Recent Clinical Trials. Presented at the 7th Annual Meeting of the Heart Failure Society of America; September 21-24, 2003, Las Vegas, Nevada.
21. Johnson W, Omland T, Hall C i wsp. Neurohormonal activation rapidly decreases after intravenous therapy with diuretics and vasodilators for class IV heart failure. J Am Coll Cardiol 2002, 39: 1623-1629.
22. van Veldhuisen DJ, Genth-Zotz S, Brouwer J i wsp. High- versus lowdose ACE inhibition in chronic heart failure: a double-blind, placebocontrolled study of imidapril. J Am Coll Cardiol 1998, 32: 1811-1818.
23. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K i wsp. Effect of spironolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2001, 37: 1228-1233.
24. McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D i wsp. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation. 1999, 100: 1056-1064.
25. Bozkurt B, Mann DL. Use of Biomarkers in the Management of Heart Failure. Are We There Yet? Circulation. 2003, 107: 1231-1233.
26. Redfield MM, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ i wsp. Plasma Brain Natriuretic Peptide Concentration: Impact of Age and Gender. J Am Coll Cardiol 2002, 40: 976-982.
27. Fisher Y i wsp.  Evaluation of a New Rapid Bedside Test for Quantitative Determination of B-type Natriuretic Peptide. Clin. Chem 2001, 47: 591-594.
28. Vogeser M, Jacob K. B-type Natriuretic Peptide (BNP) – Validation of an Immediate Response Assay. Clin Lab 2001, 47: 29-33.
29. Braunwald E, Zipes D, Libby P (ed.) Heart Disease. A textbook of cardiovascular medicine. WB Saunders Company, 6th Edition, Philadelphia 2001, 562-592.
30. Marcus LS, Hart D, Packer M i wsp. Hemodynamic and renal excretory effects of human brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart failure: A double-blind, placebo-controlled, cross-over trial. Circulation 1996, 94: 3184-3189.
31. Abraham WT, Lowes BD, Ferguson DA i wsp. Systemic hemodynamic, neurohormonal, and renal effects of a steady-state infusion of human brain natriuretic peptide in patients with advanced hemodynamically decompensated heart failure. J Card Fail 1998, 4: 37-44.
32. The UMAC Investigators. Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA 2002, 287: 1531-1540.
33. Corti R, Burnett JC Jr, Rouleau JL i wsp. Vasopeptidase inhibitors: a new therapeutic concept in cardiovascular disease? Circulation 2001, 104: 1856-1862.
34. Williams ES, Miller JM. Results from late-breaking clinical trial sessions at the American College of Cardiology 51st Annual Scientific Session. J Am Coll Cardiol 2002, 40: 1-18.

* Wpis i modyfikacja dokonana przez Red Med Poland Sp. z o.o.
** Rekomendacja Firmy Red Med Poland Sp. z o.o.